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Manipulação do metabolismo celular pode melhorar a nossa resposta imunitária contra fungos

A investigação da equipa do Instituto de Investigação em Ciências da Vida e Saúde (ICVS), da Escola de Medicina da Universidade do Minho, concluiu que a reprogramação metabólica dos macrófagos (células imunitárias que defendem o nosso organismo) pode ser a resposta para combater o fungo Aspergillus fumigatus – responsável por mais de 200.000 casos anuais de infeções respiratórias com taxas de mortalidade extremamente elevadas e para as quais ainda não existem vacinas nem terapias suficientemente eficazes de o eliminar.

O trabalho, agora publicado na Nature Communications, adiciona novos dados à luta contra as infeções fúngicas. A equipa, liderada por Agostinho Carvalho, identificou o gatilho da reprogramação metabólica dos macrófagos e como é que ela acontece – um novo caminho para a possibilidade de novas abordagens terapêuticas.

"A reprogramação do metabolismo celular é um processo necessário para que os macrófagos funcionem, de forma mais eficiente, contra diversos agentes patogénicos", explica o investigador do ICVS. "Durante a infeção, os macrófagos redirecionam o seu metabolismo de forma a obter energia mais rapidamente através de um processo denominado glicólise aeróbia, que lhes permite ativar respostas mais eficazes contra o agente infecioso". E é esta alteração metabólica que permite uma resposta mais rápida, servindo de combustível para os macrófagos atacarem o fungo invasor.

Os investigadores notaram ainda diferenças específicas da infeção por Aspergillus fumigatus neste processo. "Na maior parte das infeções, os macrófagos reconhecem componentes dos agentes patogénicos e desencadeiam essa alteração metabólica através de recetores presentes na sua superfície". Ao contrário deste fungo. "No caso do Aspergillus fumigatus, o componente responsável por esta alteração metabólica, a melanina, desencadeia este processo no interior do macrófago através de um mecanismo completamente novo". 


Descobrir o que se passa dentro das células


Uma das descobertas importantes neste trabalho é perceber o que acontece dentro da célula para haver uma reprogramação metabólica. Apesar de sabermos que existia, não era conhecido o processo – até agora. Durante o processo de infeção, o fungo liberta a camada exterior da sua estrutura, que inclui a melanina mencionada anteriormente. E é este processo que ativa toda a reprogramação metabólica do macrófago. Uma vez libertada, a melanina é capaz de sequestrar iões de cálcio e alterar os processos de sinalização intracelular do macrófago. Ao fazê-lo, a melanina promove o recrutamento promove o recrutamento de moléculas que participam na regulação do processo metabólico. Ninguém sabia o que acontecia dentro da célula para haver esta reprogramação metabólica: "o que nós demonstramos é que o recrutamento de uma molécula denominada MTOR para a superfície do fagossoma [a vesícula onde está alojado o fungo] é essencial para iniciar esta alteração metabólica".


Aspergillus fumigatus


O fungo Aspergillus fumigatus é responsável por um espetro alargado de infeções com manifestações clínicas distintas. Neste momento, os dados mais recentes, indicam que mais de três milhões de pessoas em todo o mundo estão em risco de desenvolver infeções respiratórias severas devido a este fungo, sendo que o mesmo é responsável por mais de 200.000 casos de infeção invasiva todos os anos, em doentes hematológicos durante quimioterapia ou que são submetidos a transplante de medula óssea ou de órgãos.

Uma vez que não existem ainda vacinas aprovadas e que os métodos de diagnóstico contra este fungo carecem ainda de eficácia, as taxas de mortalidade são normalmente estimadas acima de 30% dos doentes infetados.



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